در طی چرخه های تولید مثلی پستانداران، همیشه تعدادی فولیکول برای رشد و توسعه نهایی انتخاب می شوند و پس از ن تخمک ریزی صورت می گیرد. فولیکولهای انتخاب شده تحت رشد و نمو قرار گرفته که در نتیجه آن قادر به تولید سطوح متفاوتی از استرادیول می شوند. استرادیول تولید شده منجر به سرژ قبل از تخمک ریزی LH/FSH و همینطور باعث ایجاد تغییراتی می شود که فولیکولها را قادر به پاسخگویی نسبت به این شرر (قبل از تخمک ریزی LH/FSH) می سازد. بدنبال recruitment گروهی از فولیکولها در پستانداران بزرگ همانند، گاو، اسب و پریماتها یک فولیکول جهت ادامه رشد انتخاب (select) می شود. رشد سایر فولیکولها (Subordinate follicles) سیر نزولی را طی خواهند کرد. تمامی این فرایندها تحت کنترل هورمونی (درون ریز) و در اثر متقابل با عوامل موضعی تولید شده در تخمدان هستند. در این میان پاسخ دو گروه سلولی تیکاو گرانولوزا، نسبت به گنادتروپین ها و عوامل موضعی تولید شده در تخمدان (فاکتورهای رشدی) حائز اهمیت می باشد.
فولیکولوژنز فرآیند پویایی است که از ویژگیهای آن تکثیر و تمایز سلولهای فولیکولی است. رشد و توسعه فولیکول شرایط مساعدی را برای بلوغ تخمک و نهایتاً باروری بعد از تخمک ریزی فراهم می کند.
فولیکولوژنز را می توان به سه بخش تقسیم کرد: 1) recruitment، که در این مرحله یک مخزن از فولیکولهای در حال رشد را خواهیم داشت. 2) انتخاب (selection)، فرآیندی که در طی آن فولیکولها برای رشد بیشتر انتخاب می شوند. 3) چیرگی یا غلبه (dominance)، که در طی آن فولیکول یا فولیکولهای غالب دستخوش تغییراتی سریع در رشد و توسعه شده و موازات آن رشد سایر فولیکولها سرکوب می شود.
موجهای فولیکولی:
در گاو با توجه به اینکه در هر چرخه محلی دو تا سه موج فولیکولی اتفاق می افتد لذا مدل مناسبی برای اینگونه مطالعات می باشد. هر موج شامل recruitment همزمان 3 تا 8 فولیکول با قطر 5-3 میلی متر برای ادامه رشد است. در طی چند روز پس از شروع موج فولیکولی، نهایتاً یک فولیکول به عنوان فولیکول غالب انتخاب می شود. فولیکول غالب اولین موج در چرخه های دو موجه و فولیکول غالب اولین و دومین موج در چرخه های سه موجه نهایتاً پسرفت می کنند و تخمک ریزی صورت نمی گیرد فولیکول غالب آخرین موج در چرخه های دو موجه یا سد موجه، نهایتاً به کاهش پروژسترون پاسخ داده و متعاقب آن در پی افزایش فرکانس پالسهای LH و تغییرات بیشتر می تواند مقادیر کافی استرادیول تولید کند.
تحریک گنادوتروپینی:
در تحریک توسط گنادوتروپین ها، هر دو هورمون، سلولهای هدف تخمدانی خود را با چسبیدن به رستپوهای بسیار اختصاصی در غشاهای سلولهای هدف تخمدانی تحریک می کنند. رستپوهای فعال شده سرعت ترشح این سلولها و همینطور رشد و تکثیر این سلولها را افزایش می دهند. تقریباً تمام این اثرات تحریکی از فعال شدن سیستم پیک دوم AMP حلقوی در سیتوپلاسم سلولی ناشی می شوند. رشد ابتدایی فولیکول تا مرحله حفره یا به طور عمده توسط FSH و به تنهایی تحریک می شود. سپس تسریع شدید رشد در فولیکولهای حفره ای بوجود می آید که منجر به تشکیل فولیکولهای باز هم بزرگتر موسوم به فولیکولهای وزیکولی می شود. این تسریع رشد به علل زیر می باشد:
1) استروژن به داخل فولیکول ترشح می شود و موجب می شود که سلولهای گرانولوزا تعداد متزایدی از رستپوهای FSH را تشکیل دهند. این امر موجب یک اثر فیدبکی مثبت می شود، چون سلولهای گرانولوزارا نسبت به FSH مترشحه از غده هیپوفیز غدامی بسیار حساس تر از قبل می سازد.
2) FSH و استروژن مجموعاً باعث افزایش تعداد رستپوهای LH روی سلولهای گرانولوزای اصلی می شوند و به این ترتیب تحریک این سلولها توسط LH را علاوه بر تحریک توسط FSH، امکان پذیر می سازد و به این ترتیب یک افزایش باز هم سریع تر در ترشح فولیکولی ایجاد می کنند.
3) استروژنهایی که از فولیکول ترشح می شوند به اضافه هورمون لوتئینی که به طور فزاینده از غده هیپوفیز قدامی ترشح می شود با همکاری یکدیگر موجب تکثیر سلولهای تیکا فولیکول شده و ترشح آنها را نیز افزایش می دهد.
Recruitment موجهای فولیکولی:
در گاو و سایر گونه ها، موجهای فولیکولی همزمان یا کمی زودتر از افزایش اندک FSH، شروع می شوند و اگر این افزایش اندک fsh، ممانعت یا به تأخیر بیافتد متعاقب آن، موجهای فولیکولی نیز ممانعت می شوند یا به تأخیر می افتند.
استفاده از FSH، اگزوژنوس منجر به recruit تعداد بیشتری فولیکول طبیعی برای ادامه رشد خواهد شد، که در برنامه های سوپراوولاسیون استفاده می شود. این اثرات FSH حداقل تا حدی بستگی به دز مصرفی آن دارد چون در تیمارهایی که از مقایدر کم FSH اگزوژنوس استفاده شده بود، توانست دو فولیکول تولید کند.
نقش فاکتورهای رشد:
اینهبین، اکتیوین، TGFB، IGF-1 و پروتئینهای باند شونده، با IGFها دارای اثرات مستقیم و غیر مستقیم بر سلولهای گرانولوزا و تیکا بوده که می توانند در رشد و توسعه فولیکولی و استروئیدوژنز نقش داشته باشند.
اینهبین:
اینهبین ها گلیکوپروتئین های هتیودایمریک بوده که با زنجیرهای دی سولفیدی شامل زیر واحد a و زیر واحد (A-B)b متصل شده اند. به این ترتیب اینهبین ها شامل، (a-bA) یا اینهبین A و (a-bB) یا اینهبین b هستند.
سنتز اینهبین عمدتاً در سلولهای گرانولوزا بوده و نشان داده شده است که توانایی آن در کاهش ترشح FSH می باشد. اینهبین همینطور باعث کاهش سنتز FSH نیز می شود. سنتز زیر واحد a توسط سلولهای گرانولوزا به مراتب بیشتر از زیر واحد بتا می باشد. غلضتهای شکلهای مختلف اینهبین در مایع فولیکولی (زیر واحد آزاد a و دایمرهای a-b) در طی رشد و توسعه فولیکولی تغییر می کنند و ممکن است در فرآیند بلوغ اووسیت دخالت داشته باشند. اینهبین A توسط فولیکول غالب تولید می شود در حالی که اینهبین b توسط دسته فولیکولهای در حال رشد تولید می شود. تمامی اشکال دایمریک اینهبین باعث کاهش ترشح FSH از هیپوفیز قدامی می شوند. در مقایسه، زیر واحد a آزاد اینهبین، فعالیتی ندارد، اگرچه یک قطعه کامل از پیش ساز زیر واحد a می تواند باعث ممانعت از اتصال FSH به گیرنده اش شود، چون علائمی وجود دارد که نشان می دهد زیر واحدهای اینهبین در هیپوفیز قدامی بیان می شوند. آزمایشهای متعدد نشان داده اند که هم گنادوتروپین ها و هم هورمونهای استروئیدی در تنظیم ترشح immuno-reactive اینهبین در گونه های مختلف پستانداران نقش دارند.
هورمونهای گنادوتروپینی و استروئیدهای جنسی در ترشح شکلهای فعال اینهبین از سلولهای گرانولوزای لوتئال انسان دخالت دارند.
در گاو FSH باعث افزایش ترشح اینهبین A از سلولهای گرانولوزای غیر لوتئینینده می شود. غلظتهای سدمی اینهبین B فقط در اوایل فاز فولیکولی به اوج می رسد، در صورتی غلظتهای سرمی اینهبین A هم در اواسط فاز لوتئال به طور ناگهانی (جسم زرد به عنوان منبعی برای ترشح) و هم توسط فولیکول غالب به طور ناگهانی، قبل از سرژ قبل از تخمک ریزی گنادوتروپین ها، به اوج می رسد.
آزمایشات مایع فولیکولی، همبستگی بین غلظتهای اینهبین، اندازه فولیکول و درجه بلوغ را نشان داده اند. حضور غلظتهای اینهبین A می تواند علامت خوبی از وضعیت فیزیولوژیکی فولیکول باشد در حالی اینهبین B می تواند شاخص مفیدی برای ذخیره فولیکولی در زنان پیر یا نابارور باشد.
زیر واحد a آزاد اینهبین همراه با اکتیوین و فولیستاتین در بلوغ اووسیت از طریق پاراکرین نقش دارند. اضافه کردن اینهبین A نوترکیب واکتیوین A به محیط کشت فاقد سرم اثر سودمندی بر بلوغ اووسیت های گاو داشته است.
فاکتورهای محرک تولید اینهبین شامل FSH، LH، LGF-1، TGF-B و اکتیوین می باشند و عواملی همچون EGF، TGFa، FSP و دزهای بالای LH به طور منفی در تنظیم اینهبین نقش دارند. اینهبین دارای اثر تحریک کنندگی قوی بر تولید آندروژن ناشی از تحریک LH است، به این ترتیب با افزایش فراهمی آندروژن برای آروماتاز باعث افزایش تولید استروژن می شود که این فاکتور نیاز فولیکول غالب است. فولیکول غالب توسط فعالیت فاکتورهایی همچون IGF، اکتیوین و اینهبین نسبت به تحریک گنادتروپین حساس تر می شود (جبران برای کاهش FSH). کاهش ترشح FSH بدلیل حضور فولیکول غالب و افزایش تولید اینهبین و استروژن می باشد. سلولهای تیکی تیمار شده با مقادیر پیکومولار اینهبین نوترکیب افزایش در تولید آندروژن ناشی از تحریک LH و IGF-1 را نشان دادند در حالی که اکیتوین باعث کاهش شد.
اکتیوین:
اکتیوین ها در مقایسه با اینهبین ها دارای دو زیر واحد b بوده که توسط پلهای دی سولفید متصلند. اکتیوین ها و اینهبین ها از نظر ساختمانی شبیه اند، در صورتی که اینهبین باعث کاهش تولید FSH ولی اکتیوین باعث تحریک تولید آن می شود. از اشکال مختلف اکتیوین می توان به اکتیون (bA-bA)، اکتیوین AB (bA-bB) و اکتیوین (bB-bB) B اشاره کرد که عملکرد بیولوژیکی مشابه ای نیز دارند.
همانند اینهبین، سلولهای گرانولوزا مکان اصلی تولید اکتیوین می باشند، اما اکتیوین می تواند در تنظیم تکثیر و تمایز سلولهای گرانولوزا عمل کند. اکتیوین با افزایش فعالیت آروماتازی ناشی از تحریک FSH باعث افزایش تولید استروژن می شود. همینطور اکتیوین با افزایش بیان گیرنده های FSH در مراحل اولیه رشد و توسعه فولیکولی باعث افزایش تولید استروژن می شود.
اکتیوین ها می توانند به عنوان تنظیم گرهای اولیه رشد و توسعه فولیکول و اووسیت عمل کنند، اما بخاطر اینکه زیر واحدهای bA و bB در غذه هیپوفیز هم بیان می شوند، ممکن است اکتیوین دارای اثر اتوکربنی یا پاراکربنی بر ترشح FSH باشد.
مطالعات آزمایشگاهی نشان داده است که اکتیوین ها می توانند بر سنتز آندروژنها توسط سلولهای تیکا اثر بگذارند. حتی هنگامی که این سلولها توسط LH و IGF-1 تحریک شده اند، اعمال اکتیوین A نوترکیب بر سلولهای تیکا باعث کاهش تولید آندروژن شد.
سلولهای گرانولوزای تمایز نیافته ای که از موشهای بالغ تحت تیمار دی اتیل استیل بسترول (DES) جدا شده بودند و ظرفیت پاسخ پذیری به FSH را کسب کرده بودند در حضور آن، اکتیوین باعث افزایش فعالیت آروماتازی، تولید استرادیول مکانهای باند شونده LH و تولید پروژسترون شد.
اکتیوین باعث تحریک تولید پایه و تحت اثر FSH، اینهبین شده و باعث حفظ سطوح mRNA، زیر واحدهای a و b اینهبین می شود. اکتیوین در آزمایشگاه باعث افزایش میزان steady-state، mRNA فولسیتاتین در سلولهای گرانولوزای rat شد. استفاده از دزهای بالای اکتیوین باعث ممانعت از down-regulation گیرنده های FSH ناشی از القاء اثرات FSH شد.
به طور خلاصه می توان گفت که اکتیوین به عنوان یک تنظیم گر اتوکرین در روند فولیکولوژنز در اوایل مراحل رشد فولیکولی (preantral or early antral stages) ایفای نقش می کند.
TGF
پلی پپتیدهای این خانواده شامل دو دسته اند، a و b. TGFa پلی پپتید تک زنجیره ای شامل 50 اسید آمینه می باشد. ساختمان آن شبیه EGF بوده و می تواند به گیرنده آن هم متصل شود. در ابتدا به صورت یک پیش مولکول بزرگ ساخته می شود که تحت فعالیت آنزیمی به پروتئین کامل 6/5 کیلو دالتنی تبدیل می شود. TGFa ممکن است در تکثیر سلولهای تیکاو گرانولوزا دخالت داشته باشند. TGFb، پروتئین 25 کیلو دالتنی است که حداقل 5 ایزوفرم از آن شناخته شده است.
(TGF-bB-TGF-b) تمامی این ایزوفرمها با یک سیستم رسپتوری یکسان عمل می کنند. TGF-b هم در سلولهای تیکا و هم در سلولهای گرانولوزا تولید می شود. هر دو گروه سلولی به آن پاسخ می دهند و معمولاً باعث تکثیر و تمایز و همینطور بلوغ سلولهای گرانولوزا می شود. این بلوغ شامل تولید CAMP، سنتز هورمونهای استروئیدی و تشکیل گیرنده های LH می باشند. TGF-b ظاهراً
شامل 36 صفحه فایل WORD قابل ویرایش
دانلود مقاله چرخه های تولید مثلی پستانداران
